Игровой процесс является типичным для игр жанра Hack and slash RPG и во многом похож на геймплей Diablo 2, то есть основное внимание уделяется уничтожению монстров и развитию персонажа. Сюжет делится на три акта, а игровой мир, соответственно, на три больших района: Древнюю Грецию, Египет и Древний Восток. Локации линейно следуют одна за другой, а задания выдаются/выполняются по мере прохождения территории. Местность, в отличие от Diablo 2, создана заранее, а противники и предметы в сундуках генерируются случайно при каждом входе в игру. Графика в игре трёхмерная, при этом камера не может вращаться, но доступно масштабирование.
Ролевая система

При создании персонажа выбираются только его пол и цвет туники, а также вводится имя, то есть не определяются никакие ролевые параметры. При развитии персонажа за каждый уровень выдаются очки характеристик и очки навыков. У персонажа есть пять изменяемых характеристик:

* Жизнь — определяет количество очков жизни;
* Энергия — соответственно влияет на количество очков энергии, необходимых для использования умений и заклинаний;
* Сила — увеличивает урон, наносимый врагам оружием ближнего боя, а также необходим для ношения предметов (в первую очередь тяжёлых доспехов и оружия ближнего боя);
* Интеллект — увеличивает скорость восстановления энергии и влияет на урон, наносимый магией стихий; также необходим для ношения магических предметов;
* Ловкость — увеличивает урон, наносимый стрелковым оружием и шанс нанесения критического удара; повышает вероятность уклониться от удара и отбить удар щитом; ловкость необходима, чтобы пользоваться предметами, предназначенными для охотников и ассаcинов.

Игрок может выбрать два мастерства: первое становится доступно со второго уровня, второе — с восьмого. Всего доступно 8 специализаций:

* Ратное дело — это мастерство ориентировано на нанесение противникам огромного урона в ближнем бою;
* Защита — позволяет персонажу лучше отражать атаки, эффективнее пользоваться доспехами и щитами;
* Охота — концентрируется на использовании копья и лука, скорости и ловкости;
* Теневое ремесло — это мастерство основывается на быстрых смертоносных ударах, отравлении врагов и нанесении ударов, вызывающих длительные кровотечения;
* Магия земли — основана на силе огня и камня, её заклинания позволяют наносить врагом урон огнём и призывать элементалей земли;
* Магия воздуха — позволяет атаковать врагов молниями и замораживать холодом;
* Магия леса — специализируется на защите и лечении, а также призыве на помощь растений и животных;
* Магия духа — позволяет управлять жизненными силами, подавлять волю врагов и призывать на помощь могущественных союзников.

В дополнении Immortal Throne добавилось девятое мастерство:

* Магия Грёз (Сила Грёз) — позволяет создавать иллюзии, нагонять страх, впадать в трансы и даже искажать реальность.

Очки навыков можно тратить либо на повышение общего уровня мастерства, либо на определённые умения. Уровень мастерства разделён на ступени, при достижении каждой из которых становятся доступными новые навыки.
В марте 2007 года было выпущено дополнение Titan Quest: Immortal Throne, добавляющее новую школу боя, четвёртый акт, сундук для хранения вещей, возможность сборки артефактов по рецептам, несколько новых вещей.